北大深研院周建荣课题组：对映选择性烯烃的多米诺烯基化-炔基化反应——5-7元含氮杂环和碳环的立体选择性合成

非共轭卤代二烯的多米诺交叉偶联反应中，钯催化剂氧化加成和5-exo-trig环化反应后，生成的σ-烷基钯物种若未及时进行转金属化过程，钯催化剂会进行二次 Heck插入而生成五并三元环。由于其环张力大，会迅速扩环生成六元环副产物（图1a）。在6-exo-trig环化则会生成氮杂[4.1.0]六并三元并环或扩环副反应。除了进行环化以外，也可能会生成非环化的Sonogashira偶联副产物。

北京大学深圳研究生院周建荣课题组报道了多米若偶联反应，可以立体选择性生成5-7元含氮杂环和5-6元碳环，为构建多取代基的皮洛琳、哌啶、四氢氮杂䓬环提供了新的有效合成方法（图1b）。其中多取代的皮洛琳和哌啶是小分子药物分子中的常用结构骨架（图1c）。相关成果近期发表在Science China Chemistry (2023)，其中实验部分大部分工作由马赵铭完成，部分衍生实验由孙兰天完成。

此前， 张俊良教授课题组在2020年使用不对称选择性多米诺芳基环化-炔基化反应策略实现了苯并环状化合物的不对称合成 。在2020年，葛少中教授与卢一新教授合作，以邻碘取代的丙烯酰苯胺为底物，通过Pd/Cu催化的不对称多米诺芳基环化-Sonogashira偶联反应，合成了含有三氟甲基取代的季碳手性中心的吲哚酮。此类成环策略可以扩展至带有炔基取代的吲哚琳、吲哚酮、茚酮及苯并二氢呋喃的合成。

图1（图片来源：Sci. China Chem.）

作者发现Josiphos L1或L2配位的钯催化剂可以催化非共轭碘代二烯 1a的多米诺环化-炔基化反应，生成皮洛琳产物，尽可能地规避了相关副反应（图2）。

图2（图片来源：Sci. China Chem.）

使用优化的Josiphos L2钯催化剂，作者得到了各种多取代皮洛琳产物，其中包括富电性芳环、缺富电性芳环、噻吩乙炔、吡啶、喹啉嘧啶等含氮杂环端炔 （图3）。

图3（图片来源：Sci. China Chem.）

非共轭碘代二烯 3a的多米若偶联反应生成哌啶产物，同样具有好的底物普适性（图3），在哌啶产物碳5位可以有乙基、苄基及乙酯基团，还可以有苯基和环己基。碳3位可以有乙基、异丙基、苯基。在碳4位的甲基增加位阻时，也得到较好的结果。烷基端炔也可以反应，以高收率高对映选择性获得了相应多米诺炔基化产物。此反应也与醛基、羟基兼容。

图4（图片来源：Sci. China Chem.）

以Josiphos L4 为配体的钯催化剂也可用2-碘-1,7-二烯及(Z)-1-碘-1,7-二烯作为底物，获得了哌啶及四氢杂䓬产物，且不同电取代苯乙炔、杂环炔类均取得了较好的结果（图5）。

图5（图片来源：Sci. China Chem.）

最后，作者使用丙二酸酯碘代二烯对全碳环进行构筑，在Josiphos L3的钯催化剂作用下，以高收率、高对映选择性的获得了目标全碳环产物（图6）。

图6（图片来源：Sci. China Chem.）

反应机理研究表明（图7a），在反应中苯乙炔原位生成的苯乙炔银物种是参与转金属物种，而且其转金属化需要碳酸钾的帮助。同时醇溶剂和四丁基胺盐帮助烯烃基钯碘化物解离，生成氧离子钯物种B。后者的骤环化步骤决定产物对映选择性。 在催化循环中（图7b），首先底物1a进行氧化加成产生物种A，在醇溶剂和四丁基胺盐的作用下生成氧离子钯物种B，其5-exo-trig迁移插入环化生成中间体C后，与原位生成的苯乙炔银进行转金属化获得中间体D进而还原消除生成目标化合物2a。若转金属速率慢时，会有一系列扩环过程生成副产物。

图7（图片来源：Sci. China Chem.）

最后作者对反应生成的皮洛琳化合物进行衍生，实现氧化、异构化、环氧化及环化反应（图8）。产物衍生化后获得的并环化合物以及桥环化合物，有些是具有重要生物活性的小分子药物或先导化合物的核心结构骨架 。 

图8（图片来源：Sci. China Chem.）

详见：Zhaoming Ma, Lantian Sun, Jianrong Steve Zhou. Catalytic enantioselective domino alkenylation-alkynylation of alkenes: stereoselective synthesis of 5–7 membered azacycles and carbocycles. Science China Chemistry, 2023, https://doi.org/10.1007/s11426-023-1552-0

作者简介

周建荣课题组研究工作主要集中在过渡金属催化反应，主要研究包括钯催化的Heck反应、芳基化和烷基化反应，镍催化的转氢化反应和还原芳基化反应。共发表论文80篇。总引用数5400。作为通讯作者，已在《美国化学会志》和《德国应用化学》发表了34篇通讯论文。研究成果包括：（1）开发了双膦单氧化物配体Xyl-SDP(O)，用于立体选择性Heck反应，具有优异的底物通用性、高反应活性和高立体选择性。此配体已由Sigma-Aldrich商业化并获得一项欧盟专利。（2）开发了二茂铁双膦配体dnpf用于末端烯烃的高区域选择性Heck反应。此催化剂已由Sigma-Aldrich商业化。（3）开发了新型单膦配体，实现了立体选择性烯醇硅醚的芳基化反应，在酯、酮和内酯alpha位上生成对碱敏感的叔碳手性中心。由此获得了一项合成消炎药如Naproxen的美国专利。（4）开发了钯催化的Heck型烷基化反应，将该自由基-钯催化体系用于杂芳环和芳环的烷基化反应。（5）近年来开发了均相镍催化体系，用于不对称氢转移反应，底物包括烯、酮亚胺、肼等。
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邀稿

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